D'ailleurs, le film commence par les meurtres commis de sang froid par ce psychopathe. Le caractère visuel des scènes de meurtres suscite d'abord chez le spectateur un sentiment de malaise et d'angoisse proche de celui qu'il pouvait ressentir avec Seven. On croit la tonalité du film donnée par ses premières minutes. Il n'en est rien. Car très vite le réalisateur s'écarte du propos. Il ne s'agit donc pas d'une pale copie de Seven, du Silence des Agneaux ou encore de Copycat.Si dans tous ces films l'accent avait été mis sur la psychologie du traqueur, c'était pour la confronter à celle de la bête qu'il chassait. Dans Zodiac, David Fincher n'oppose pas le flic ou le journaliste d'investigation au tueur en série. Il se concentre exclusivement sur l'obstination avec laquelle l'inspecteur David Toschi (Mark Ruffallo), son coéquipier, un jeune dessinateur du SF Chronicle (Robert Graysmith joué par Jake Gyllenhaal) et un brillant journaliste désinvolte (Paul Avery campé par un méconnaissable Robert Downey Junior) vont, chacun leur tour, à leur manière vouloir démêler le casse-tête infernal imaginé par le tueur. D'abord horrifiés par des meurtres qu'ils veulent résoudre, auxquels ils veulent mettre fin, ces hommes vont finalement rentrer dans le petit jeu mené par Zodiac en cherchant à résoudre les énigmes, équations que celui-ci leur pose. L'entêtement des hommes est-il guidé par leur soif de justice ? Ou refusent-ils de perdre la partie voire la face ?
Comme une longue enquête semée d'embuches, avec rebondissements, temps morts, le film se déroule. La course menée par les enquêteurs et les journalistes est un peu longue et parfois même ennuyeuse. Mais le film n'en perd pas pour autant son souffle. Le but n'est pas l'aboutissement de l'enquête. Le film tire son énergie de celle de ces personnages, trop généreux, trop ambitieux, trop puérils, trop névrosés. Il laisse le spectateur avec l'idée que pour certains la fin est dans la quête, aussi vaine soit-elle.